24.06.2024
Время чтения: 7 минут
Anti-VEGF: механизм действия, терапия
Диагноз сахарный диабет, к сожалению, довольно распространен, и ситуация в этом плане ухудшается с каждым годом. Сегодня, как оценивает ВОЗ, на Земле живет порядка 130 миллионов диабетиков, и их число постоянно увеличивается — по прогнозам экспертов, к 2025 году придется говорить уже о 350 миллионах пациентов с таким диагнозом. В РФ сегодня зарегистрировано 2 500 000 диабетиков, причем это именно официальная статистика, фактически же количество пациентов с сахарным диабетом в нашей стране раза в 2-3 больше.
Одно из серьезных негативных последствий заболевания — диабетическая ретинопатия (далее — ДР), поражение сосудов сетчатки глаза, сопровождающееся снижением четкости зрения, появлением перед глазами плавающих темных пятен. В офтальмологии сегодня много внимания уделяют разработке и внедрению различных методов лечения диабетической ретинопатии — используют сочетание консервативных современных методик и стандартной терапии, во многих случаях это позволяет остановить развитие болезни.
Все чаще при лечении ДР офтальмологи используют средства, которые блокируют главный фактор запуска процесса неоваскуляризации, гиперфильтрации глазных сосудов в сетчатку, соответственно, минимизируют риск роста глазных сосудов со стороны эндотелиального фактора — речь идет об ингибиторах VEGF. Сегодня происходит активное изучение характеристик VEGF-препаратов, чтобы определить эффективность и необходимость их назначения пациентам-диабетикам. Кроме того, оцениваются потенциальные риски, вероятные осложнения, угрозы для пациентов именно с диабетом, в том числе, по состоянию их зрения.
Почему возникает диабетическая ретинопатия
Основной предпосылкой появления и развития ДР можно назвать хроническую гипергликемию, запускающую разнообразные процессы биохимической природы, генетически-молекулярного характера, которые приводят к патологиям в структуре сетчатки глаза.
Повышенное содержание глюкозы в глазной сетчатке нередко сопровождается патологиями эндотелиальных сосудистых клеток — со всеми вытекающими отсюда неприятными офтальмологическими последствиями. Все это возникает из-за того, что активируются механизмы, стимулирующие рост цитокинов, выработку жиров экстрацеллюлярного матрикса, в итоге клетки либо распадаются, либо перестают функционировать и гибнут.
В результате запустевают глазные сосуды, гибнут перициты, плазма начинает проникать через сосудистые стенки, что приводит к появлению кровоизлияния и провоцирует гипоксию глазной сетчатки.
О росте сосудов и эндотелиальном факторе
В 1983 г. было установлено, что VEGF способствует уменьшению эластичности сосудов в опухолевых новообразованиях. VEGF входит в группу гомодимерных гликопротеинов, а по своей структуре напоминает процесс роста тромбоцитов. Может связываться с 5-ю типами рецепторов, которые имеют тирозинкиназную активность.
Если в VEGF/VEGFR возникают нарушения, это провоцирует развитие патологий и влечет за собой рост опухолевых образований и множество других негативных последствий в самых разных направлениях, начиная от проблем в репродуктивной женской системе, заканчивая офтальмологическими патологиями, в частности, ДР.
Сегодня наиболее изученным, понятным остается VEGF-A и его изоформы.
На максимально выраженный эффект VEGF можно рассчитывать, когда наблюдается его «сотрудничество» с рецептором VEGF-R(2). Самой часто экспрессируемой изоформой VEGF остается VEGF(165) с оптимальными параметрами биологической доступности и наивысшим биологическим эффектом. Эта форма вводится интравитреальным способом, способствует быстрому и эффективному результату: патологический процесс неовакуляризации подавляет, при этом физиологический его аспект остается без изменений.
Кроме физиологического эффекта, VEGF характеризуется и иными положительными действиями, причем некоторые из них активируются через патогенетические механизмы. Например, можно говорить о коллатеральном кровообращении, которое позволяет клеткам справляться с гипоксией, об активизации процесса заживления ран.
Откуда берется VEGF? Возникает в клетках ретинального пигментного эпителия — при наличии сахарного диабета это сопровождается усиленным отеком сетчатки, ростом сосудов. Если у пациента обнаружен диабет I типа, часто возникает пролиферативная ДР с неоваскуляризацией, тогда как для диабета II типа характерен отек сетчатки.
VEGF, ингибиторы, их функции
В лечении онкологических пациентов при наличии опухолей с метастазами сегодня часто назначают анти-VEGF медикаменты. Ингибиторы VEGF — моноклональные антитела, способные избирательно связываться и блокировать VEGF. Их основная задача — подавить неоангиогенез в опухолевых образованиях, что минимизирует риски роста новообразований. Роль VEGF в развитии ДР тщательно исследовалась и сегодня можно говорить о возможности использования препаратов с анти-VEGF эффектом для лечения этого заболевания.
Современная офтальмология предлагает несколько медикаментов, способных блокировать VEGF-эффект. Это Макуген, воздействующий на VEGF(165), это Люцентис, Авастин, способный подавлять любые формы VEGF.
О действующих веществах этих медикаментов нужно сказать отдельно:
- Пегаптаниб. Используется в Макугене. Нейтрализует РНК-аптамер, связывается с полиэтиленгликолем, максимально близкому к VEGF(165). Были проведены исследования на мышах, и в результате удалось подтвердить, что интравитреальных инъекций этого действующего вещества будет достаточно, чтобы подавить лейкостаз, процесс неоваскуляризации в глазной сетчатке, подавить гиперфильтрацию в клетках, вызываемую VEGF. В 2004 г использование этого действующего вещества было одобрено американской FDA для лечения возрастной макулодистрофии.
- Ранибизумаб. На нем основывается действие Луцентиса. Это действующее вещество было разработано, чтобы предотвращать неоваскуляризацию при макулодистрофии. Вещество связывается и подавляет функции любых изоформ VEGF, которые могут присутствовать у человека, что сильно и в лучшую сторону отличает его от пегаптаниба. Проводились эксперименты с обезьянами, что позволило определить и доказать эффективность этого вещества — оно замедляло процесс появления новых сосудов, параллельно минимизировало риски уменьшения проницаемости тех, что уже есть. Действующее вещество также одобрила американская FDA, в 2006 г.
- Бевацизумаб. На его основе выстраивается действие Авастина. Так же как и ранибизумаб, может связываться с любыми изоформами VEGF. Используют интравитреальные инъекции, чтобы замедлить и остановить процесс неоваскуляризации. Единственный спорный момент — в отличие от двух описанных выше действующих веществ это пока официально не одобрено, так как исследований проведено недостаточно.
Медикаменты ANTI-VEGF: результаты применения
- Введение внутривенно. Этот метод практически не используется, так как в рамках единственного исследования был выявлен высокий риск образования негативных последствий, осложнений, причем серьезно этими вопросами никто не занимался, такой задачи просто не было поставлено. В исследовании участвовали 18 пациентов, у которых была диагностирована возрастная макулодистрофия, сопровождающаяся неоваскуляризацией. Пациенты получали дозу препарата из расчета 5 мг/кг, через каждые две недели в лечение экспериментального срока получали одну, две или три дозы препарата, исследование не контролировалось. В результате уже через две недели было отмечено улучшение остроты зрения. Оценена была и долговечность сохраняемого эффекта — даже спустя полгода у пациентов сохранялись результаты. Но также были выявлены и негативные последствия, в том числе, существенное утоньшение сетчатой оболочки. Во время исследования только шесть пациентов получали еще терапию дополнительно. Несмотря на явно выраженные благоприятные результаты, говорить о возможности массового внедрения такого введения нет смыла, так как возможные осложнения и побочные эффекты в рамках этого исследования просто не рассматривались.
- Инъекции интравитреально. Для проведения исследования было определено несколько схем лечения с применением ранибизумаба и пегаптаниба. Испытуемых выбирали среди людей с диагнозом макулярной дегенерации. В результате удалось определить, что эффект от лечения пегаптанибом немного ниже, но зато использование этого вещества сопровождается меньшим количеством вредных последствий. Так, если использовать при лечении ранибизумаб, повышается риск инсульта, кровотечений.
По итогу нескольких исследований ученые сделали вывод о высокой эффективности такой терапии у диабетиков. В одном таком исследовании участвовало 172 пациента с отеком макулы по диабетическому фактору. В течение 36 недель длилось исследование, и в результате пациенты, лечившиеся пегаптанибом, показали лучшие офтальмологические результаты, при этом была отмечена меньшая толщина в центре сетчатой оболочки. Из данной группы меньшее количество пациентов в будущем обратилось к лазерному лечению.
Лечим ингибиторами VEGF: о рисках
Анти-VEGF медикаменты вводят в стекловидное тело глаза, прокалывая склеру. Такой способ введения не защищает от риска передачи анти-VEGF веществ в общий кровоток, так что риски неблагоприятных системных дефектов присутствуют. Комплексное воздействие медикаментов этой группы подтверждается гипертензией и протеунурией — эти негативные последствия очень часто наблюдаются при использовании названых препаратов при терапии онкологии. Многие патологические последствия особую опасность представляют как раз для диабетиков.
Если мы говорим про офтальмологические осложнения анти-VEGF лечения, то среди самых частых можно выделить повреждение глазного хрусталика, отслойку сетчатки. Если препараты вводятся интраокулярно, выраженные осложнения редки, но у диабетиков всегда остаются кумулятивные риски, так как курсы терапии им необходимы на протяжении практически всей жизни.
Побочные реакции на саму инъекцию — это еще не все. Есть еще побочные эффекты, которые проявляются как следствие подавляющего воздействия на VEGF. И это ожидаемо, так как VEGF контролирует появление ретинальных клеток, за обеспечение функционирования хориокапилляров.
Вместо вывода
Введение анти-VEGF медикаментов интравитреально — наиболее результативный и безопасный метод доставки действующего вещества к глазной сетчатке. Проводились клинические исследования, терапия пациентов, так что эффективность такого способа доказана, подтверждена. Другое дело, что речь идет об инвазивной процедуре, так что нельзя исключить риски отслойки сетчатки, эндофтальмита, кровотечения.
Сегодня среди утвержденных клинически анти-VEGF медикаментов офтальмологи используют в основном один из трех препаратов — это может быть Авастин, Луцентис либо Макуген. Пока эти препараты назначаются как дополнительные в составе комплексной терапии, но их применение улучшает прогноз в отдаленной перспективе, минимизирует необходимость лазеркоагуляции сетчатки. Их часто используют в рамках подготовки перед офтальмологическими хирургическими операциями, будь то антиглаукоматозные вмешательства или витрэтомия.
С другой стороны, эти препараты увеличивают риски появления патологий сердечно-сосудистого характера, поэтому их использование в офтальмологии диктует необходимость дополнительного проведения исследований, в ходе которых важно не только определить благоприятные эффекты, но и оценить риски осложнения, особенно, системных — для диабетиков это особенно актуально.
